As neurotrofinas son unha familia de proteínas que inducen a supervivencia, desenvolvemento e funcionamento das neuronas.
Pertencen a unha clase de factores de crecemento, proteínas segregadas que son capaces de sinalizar a determinadas células para que sobrevivan, se diferencien ou crezan. Os factores de crecemento como as neurotrofinas que promoven a supervivencia das neuronas son coñecidos como factores neurotróficos. Os factores neurotróficos son segregados polo tecido diana e actúan impedindo que a neurona asociada inicie a morte celular programada, permitindo así que as neuronas sobrevivan. As neurotrofinas tamén inducen a diferenciación de células proxenitoras, para formar neuronas.
Aínda que a gran maioría das neuronas dos cerebros de mamíferos se forman na etapa prenatal, partes do cerebro adulto (por exemplo, o hipocampo) retén a capacidade de xerar novas neuronas a partir de células nai neurais, un proceso coñecido como neuroxénese. As neurotrofinas son substancias químicas que axudan a estimular e controlar a neuroxénese.
Terminoloxía
De acordo coa terminoloxía médica da United States National Library of Medicine, o termo neurotrofina pode ser utilizado como sinónimo de factor neurotrófico, pero o termo neurotrofina é máis xeralmente reservado para referirse a catro factores relacionados estruturalmente: factor de crecemento nervioso (NGF), factor neurotrófico derivado do cerebro (BDNF), neurotrofina-3 (NT-3), e neurotrofina-4 (NT-4). O termo factor neurotrófico xeralmente refírese a estas catro neurotrofinas, aos ligandos da familia GDNF e ao factor neurotrófico ciliar (CNTF), entre outras biomoléculas.Sanes, Dan H., Reh, Thomas A., Harris, William A. Development of the Nervous System. Academic Press, 2012, p.173-193. Tamén existen as neurotrofina-6 e neurotrofina-7, que só se encontraron no peixe cebra.
Función
Durante o desenvolvemento do sistema nervioso de vertebrados, moitas neuronas fanse redundantes (porque morreron, non conseguiron conectarse a células diana etc.) e son eliminadas. Ao mesmo tempo, as neuronas en desenvolvemento envían brotes de axóns que contactan coas súas células diana. Tales células controlan o seu grao de innervación (o número de conexións axónicas) pola secreción de varios factores neurotróficos específicos que son esenciais para a supervivencia das neuronas. Un destes é o factor de crecemento nervioso (NGF ou beta-NGF), unha proteína de vertebrados que estimula a división e diferenciación de neuronas simpáticas e sensoriais embrionarias. O NGF encóntrase principalmente fóra do sistema nervioso central (SNC), pero detectáronse trazas lixeiras en SNC de adultos, aínda que o seu papel fisiolóxico non se coñece. Tamén se encontraron en varios velenos de serpes.
Nas neuronas do sistema nervioso periférico e central, as neurotrofinas son reguladores importantes para a supervivencia, diferenciación e o mantemento de células nerviosas. Son pequenas proteínas que se segregan no sistema nervioso para axudar a manter vivas a células nerviosas. Hai dúas clases distintas de receptores glicosilados que poden unirse a neurotrofinas. Estas dúas proteínas son p75 (NTR), que se une a todas as neurotrofinas, e subtipos de Trk, que son cada un específico para diferentes neurotrofinas. A estrutura cristalina mostrada arriba ten unha resolución de 2,6 Å é a da neurotrofina-3 (NT-3) en complexo co ectodominio de p75 (NRT) glicosilada, formando unha estrutura cristalina simétrica.
Receptores Hai dúas clases de receptores de neurotrofinas: p75 e a familia "Trk" de receptores tirosina quinase.
Tipos
Factor de crecemento nervioso
O factor de crecemento nervioso (NGF), o factor de crecemento prototípico, é unha proteína segregada por unha célula diana de neurona. O NGF é esencial para a supervivencia e mantemento das neuronas simpáticas e sensoriais. O NGF é liberado por células diana, únese e activa o seu receptor de alta afinidade TrkA situado na neurona, e é introducido dentro da neurona sensible. O complexo NGF/TrkA é seguidamente levado ao soma celular. Este movemento do NGF desde o extremo do axón ao soma celular crese que está implicado na sinalización a longa distancia das neuronas.
Factor neurotrófico derivado do cerebro
O factor neurotrófico derivado do cerebro (BDNF) é un fator neurotrófico que se encontrou orixinalmente no cerebro, pero que tamén se encontra no sistema nervioso periférico. É unha proteína que presenta actividade sobre certas neuronas do sistema nervioso central e o periférico; contribúe a apoiar a supervivencia de neuronas existentes e favorece o crecemento e diferenciación de novas neuronas e sinapses por medio do gromo dendrítico e axonal. No cerebro, é activo no hipocampo, córtex, cerebelo, e prosencéfalo basal, que son áreas vitais para a aprendizaxe, memoria e pensamento superior. O BDNF foi o segundo factor neurotrófico en ser caracterizado, despois do NGF e antes da neurotrofina-3.
O BDNF é unha das substancias máis activas para estimular a neuroxénese. Os ratos nacidos sen a capacidade de producir o BDNF sofren defectos de desenvolvemento no cerebro e sistema nervioso sensorial, e adoitan morrer pouco despois do nacemento, o que indica que o BDNF desempeña un importante papel no desenvolvemento neural normal.
Malia o seu nome, o BDNF atópase actualmente en diversos tipos de tecidos e tipos celulares, non só no cerebro. A súa expresión detéctase na retina, o sistema nervioso central, motoneuronas, riles e próstata. O exercicio incrementa a cantidade de BDNF e, por tanto, serve como un vehículo para a neuroplasticidade.Exercise builds brain health: key roles of growth factor cascades and inflammation by Carl W. Cotman, Nicole C. Berchtold and Lori-Ann Christie https://scholar.google.com/scholar?cluster=11830727319998892361&hl=en&as_sdt=0,10
Neurotrofina-3
A neurotrofina-3 ou NT-3, é un factor neurotrófico da familia do NGF de neurotrofinas. É un factor de crecemento proteico que ten actividade sobre certas neuronas dos sistemas nerviosos central e periférico; axuda a apoiar a supervivencia e diferenciación de neuronas existentes, e favorece o crecemento e diferenciación de novas neuronas e sinapses. O NT-3 é o terceiro factor neurotrófico que foi caracterizado, despois do NGF e o BDNF.
A NT-3 é única entre as neurotrofinas en canto ao número de neuronas que ten o potencial de estimular, dada a súa capacidade de activar dúas das receptor tirosina quinases receptoras de neurotrofinas (TrkC e TrkB). Os ratos nacidos sen a capacidade de producir NT-3 presentan unha perda de neuronas propioceptivas e de conxuntos de neuronas sensoriais mecarnorreceptoras.
Neurotrofina-4
A neurotrofina-4 (NT-4) é un factor neurotrófico que sinaliza predominantemente a través da receptor tirosina quinase TrkB. Tamén se coñece como NT4, NT5, NTF4 e NT-4/5.
DHEA e DHEA sulfato
Os esteroides endóxenos deshidroepiandrosterona (DHEA) e o seu sulfato éster, DHEA sulfato (DHEA-S), foron identificados como pequenas moléculas agonistas do TrkA e p75NTR con alta afinidade (arredor de 5 nM), e, denomínanse "microneurotrofinas". A DHEA tamén se une a TrkB e TrkC, pero aínda que activa o TrkC, non pode activar o TrkB. Propúxose que o DHEA puido ser o ligando ancestral dos receptores Trk nas etapas iniciais da evolución do sistema nervioso, sendo finalmente substituído polos polipéptidos neurotrofinas.
Papel na morte celular programada
miniatura|A dimerización de p75NTR cando se une a proneurotrofinas e á sortilina conduce á apoptose pola vía da fervenza de JNK. Durante o desenvolvemento das neuronas as neurotrofinas xogan un papel clave no crecemento, diferenciación celular e supervivencia. Tamén exercen un importante papel na morte celular programada apoptótica de neuronas. Os sinais de supervivencia neurotróficos nas neuronas son mediados pola unión de alta afinidade das neurotrofinas ao seu respectivo receptor Trk. Á súa vez, unha maioría de sinais apoptóticos neuronais son mediados por neurotrofinas que se unen a p75NTR. A morte celular programada que ocorre durante o desenvolvemento cerebral é responsable da perda dunha maioría de neuroblastos e neuronas en diferenciación. É necesario porque durante o desenvolvemento hai unha masiva sobreprodución de neuronas que deben morrer para que se chegue a un funcionamenteo óptimo.
No desenvolvemento dos sistemas nerviosos periférico e central a unión p75NTR-neurotrofina activa múltiples vías intracelulares que son importantes na regulación da apoptose. As proneurotrofinas (proNTs) son neurotrofinas que son liberadas como propéptidos non clivados bioloxicamente activos. A diferenza das neurotrofinas maduras que se unen a p75NTR con baixa afinidade, as proNTs únense preferencialmente a p75NTR con alta afinidade. O p75NTR contén un dominio de morte na súa cola citoplásmica, que cando é clivada activa unha vía apoptótica. A unión dun proNT (proNGF ou proBDNF) a p75NTR e ao seu correceptor sortilina (que se une ao prodominio de proNTs) causa unha fervenza de transdución de sinais dependente de p75NTR. O dominio de morte clivado de p75NTR activa a c-Jun N-terminal quinase (JNK). A JNK activada trnaslócase ao núcleo, onde fosforila e transactiva c-Jun. A transactivación de c-Jun ten como resultado a transcrición dos factores proapoptóticos TFF-a, Fas-L e Bak. A importancis da sotilina na apoptose mediada por p75NTR é salientada polo feito de que a inhibición da expresión de sortilina en neuronas que expresan p75NTR suprime a apoptose mediada por proNGF, e impedir a unión de proBDNF a p75NTR e a sortilina elimina a acción apoptótica. A activación da apoptose mediada por p75NTR é moito máis efectivo en ausencia de receptores de Trk debido ao feito de que os receptores Trk activados suprime a fervenza de JNK.
A expresión dos receptores TrkA ou TrkC en ausencia de neurotrofinas pode conducir á apoptose, pero o mecanismo aínda se comprende pouco. A adición de NGF (para TrkA) ou de NT-3 (para TrkC) impide dita apoptose. Por isto, TrkA e TrkC demomínanse receptores de dependencia, porque que induzan a apoptose ou a supervivencia depende da presenza de neurotrofinas. A expresión de TrkB, que se encontra principalmente no sistema nervioso central, non causa a apoptose. Pénsase que isto se debe a que está localizado diferencialmente na membrana plasmática, mentres que o TrkA e o TrkC están colocalizadas con p75NTR en balsas lipídicas.
No sistema nervioso periférico (onde principalmente se segegan o NGF, NT-3 e NT-4) o destino que vai ter unha célula é determinado por un só factor de crecemento (é dicir, neurotrofinas). Porén, no sistema nervioso central (onde principalmente se segrega BDNF na medula espiñal, substancia negra, amígdala, hipotálamo, cerebelo, hipocampo e córtex cerebral) hai máis factores que determinan o destino dunha célula, incluíndo a actividade neural e a entrada de neurotransmisores. As neurotrofinas no sistema nervioso central xogan un papel máis importante na diferenciación e función neural que na supervivencia. Por estas razóns, comparadas coas neuronas do sistema nervioso periférico, as neuronas do sistema nervioso central son menos sensibles á ausencia dunha soa neurotrofina ou receptor de neurotrofina durante o desenvolvemento; coa excepción das neuronas do tálamo e substancia negra.