miniatura|Acetilcolina, o agonista natural dos receptores muscarínicos e nicotínicos. miniatura|Muscarina, un agonista usado para distinguir os receptores muscarínicos dos nicotínicos. Non se atopa normalmente no corpo. miniatura|180px|Atropina, un antagonista.
Os receptores muscarínicos ou receptores de acetilcolina muscarínicos (mAChRs) son receptores da acetilcolina que forman complexos receptores acoplados á proteína G na membrana plasmática de certas neuronas e outras células. Exercen varias funcións, incluíndo a de actuaren como os principais receptores terminais estimulados pola acetilcolina liberada pola fibra posganglionar. Atópanse principalmente no sistema nervioso parasimpático, mais tamén teñen un papel no sistema nervioso simpático no control das glándulas sudoríparas.
Os receptores muscarínicos denomínanse así porque son máis sensibles á muscarina que a nicotina. Os seus análogos, os receptores de acetilcolina nicotínicos (nAChRs), son canles iónicos receptores que son importantes no sistema nervioso autónomo. Moitos fármacos e outras substancias (por exemplo a pilocarpina e a escopolamina) manipulan estes dous tipos de receptores actuando como agonistas selectivos ou antagonistas.
Función A acetilcolina (ACh) é un neurotransmisor atopado no cerebro, nas unións neuromusculares e os ganglios autónomos. Os receptores muscarínicos utilízanse nas seguintes funcións:
Receptores de recuperación miniatura|esquerda|200px|A estrutura do receptor de acetilcolina muscarínico M2. A ACh é usada sempre como neurotransmisor dentro do ganglio autónomo. Os receptores nicotínicos da neurona posganglionar son responsables da despolarización rápida inicial (potencial postsináptico excitativo rápido) desa neurona. Como consecuencia desa, os receptores nicotínicos son a miúdo citados como receptores de neuronas posganglionares no ganglio. Porén, a subseguinte hiperpolarización (potencial postsináptico inhibitorio) e despolarización lenta que representa a recuperación da neurona posganglionar da estimulación, son en realidade mediados polos receptores muscarínicos dos tipos M2 e M1, respectivamente (como se discute máis adiante).
As fibras autónomas periféricas (fibras simpáticas e parasimpáticas) son categorizadas anatomicamente como preganglionares ou posganglionares, despois tamén clasificadas como fibras adrenérxicas, que liberan a noradrenalina, ou fibras colinérxicas, que liberan acetilcolina e expresan receptores de acetilcolina. Tanto as fibras preganglionares simpáticas coma parsimpáticas son colinérxicas. A maioría das fibras simpáticas posganglionares son adrenérxicas: o seu neurotransmisor é a noradrenalina, excepto as fibras posganglionares simpáticas das glándulas sudoríparas, músculos erectores dos pelos corporais e arteríolas dos músculos esqueléticos, que non usan adrenalina/noradrenalina.
A medula adrenal considérase equivalente a un ganglio simpático e, igual que outros ganglios simpáticos, recibe fibras preganglionares simpáticas colinérxicas: a acetilcolina é o neurotransmisor utilizado na sinapse. As células cromafíns da medula adrenal actúan como "neuronas modificadas", que liberan adrenalina e noradrenalina na corrente sanguínea, que actúan como hormonas en vez de como neurotransmisores. As outras fibras posganglionares do sistema nervioso autónomo periférico pertencen á división parasimpática; todas son fibras colinérxicas e usan a acetilcolina como neurotransmisor.
Neuronas posganglionares Outro papel deses receptores é o que exercen na unión entre os tecidos innervados e as neuronas posganglionares na división parasimpática do sistema nervioso autónomo. Aquí, a acetilcolina úsase como neurotransmisor e os receptores muscarínicos forman os principais receptores do tecido innervado.
Tecido innervado Moi poucas partes do sistema simpático usan receptores colinérxicos. Nas glándulas sudoríparas os receptores son de tipo muscarínico. O sistema nervioso simpático tamén ten algúns nervios preganglionares que terminan nas células cromafíns na medula adrenal, que segrega adrenalina (epinefrina) e noradrenalina (norepinefrina) na corrente sanguínea. As células cromafíns considéranse ás veces como fibras posganglionares modificadas do sistema nervioso central. Na medula adrenal, a acetilcolina utilízase como neurotransmisor, e o receptor e de tipo nicotínico.
O sistema nervioso somático usa un receptor nicotínico para a acetilcolina na unión neuromuscular.
Sistema nervioso central superior Os receptores de acetilcolina muscarínicos están tamén presentes e distribuídas por todo o sistema nervioso local, en posicións post e presinápticas. Hai tamén probas de que os receptores postsinápticos das neuronas simpáticas permiten ao sistema nervioso parasimpático inhibir os efectos simpáticos.
Membrana presináptica da unión neuromuscular
Os receptores de acetilcolina muscarínicos aparecen tamén na membrana presináptica das neuronas somáticas da unión muscular, onde están implicados na regulación da liberación da acetilcolina.
Forma dos receptores muscarínicos Os receptores de acetilcolina muscarínicos pertencen a unha clase de receptores metabotópicos que usan as proteínas G como mecanismo de sinalización. En ditos receptores, a molécula sinalizadora (o ligando) únese a un receptor monómero que ten rexións sete transmembrana (cruza a membrana sete veces); neste caso, o ligando é a ACh. Este receptor está unido a proteínas intracelulares, chamadas proteínas G, que dan comezo ao cadoiro de información dentro da célula.
Ao contrario, os receptores nicotínicos forman complexos pentámeros e usan un mecanismo de canle iónica regulada por ligando para a sinalización. Neste caso, a unión de ligandos co receptor causa a abertura dunha canle iónica, permitindo que difundan un ou máis tipos específicos de ións (por exemplo, K+, Na+, Ca2+) ao interior ou ao exterior da célula.
Isoformas do receptor
Clasificación Usando un agonista etiquetado radioactivamente e substancias antagonistas, determináronse cinco subtipos de receptores muscarínicos, denominados M1–M5 (usando un M maiúsculo e un número de subíndice). Os receptores M1, M3 e M5 están acoplados a proteínas Gq, mentres que os receptores M2 e M4 están acoplados a proteínas Gi/o. Hai outros sistemas de clasificación. Por exemplo, o fármaco pirenzepina é un antagonista muscarínico (diminúe o efecto da ACh), que é moito máis potente nos receptores M1 que nos outros subtipos. A aceptación de varios subtipos procedeu por orde de descubrimento, por tanto, na literatura vella pode que só se recoñezan os M1 e M2, mentres que en traballos posteriores xa se recoñecen o M3, M4, e máis recentemente o M5.
Diferenzas xenéticas Mentres tanto, os xenetistas e biólogos moleculares estiveron caracterizando os cinco xenes que parecen codificar os receptores muscarínicos, e nomeáronos de m1 a m5 (neste caso con m minúsculo e o número non é subíndice). Codifican os tipos farmacolóxicos M1 a M5 de receptores. Os xenes m1 e m2 determináronse baseándose na secuenciación parcial das proteínas receptoras M1 e M2. Os outros encontráronse buscando a homoloxía por medio de técnicas bioinformáticas.
Diferenza en proteínas G
As proteínas G conteñen unha subunidade alfa que é esencial para o funcionamento dos receptores. Estas subunidades poden ter diversas formas. Hai catro grandes clases de formas de proteínas G: Gs, Gi, Gq e G12/13. Os receptores muscarínicos varían na proteína G á cal están unidos, con algunha correlación segundo o tipo de receptor. As proteínas G tamén se clasifican de acordo coa susceptibilidade á toxina do cólera (CTX) e á toxina pertussis (PTX, da tose ferina). A Gs e algúns subtipos da Gi (Gαt e Gαg) son susceptibles á CTX. A Gi é a única susceptible á PTX, coa excepción dun subtipo de Gi (Gαz) que é inmune. Ademais, só cando están unidas ao agonista, estas proteínas G normalmente sensibles á PTX tamén se fan susceptibles á CTX.
As diversas subunidades de proteína G actúan de forma diferente cos segundos mensaxeiros, regulando á alza as fosfolipases, regulando á baixa o AMP cíclico etc.
Debido ás fortes correlacións co tipo de receptor muscarínico, a CTX e a PTX son ferramentas experimentais útiles para investigar estes receptores.
+Comparación de tiposTipoXeneFunciónPTXCTXEfectoresAgonistas se non se menciona nada máis na táboaAntagonistas M1 Potencial postsináptico excitativo en ganglios autónomos No sistema nervioso central activa os potenciais post-despolarización lentos das neuronas Reforzamento da potenciación a longo prazo. Procesos cognitivos superiores como a aprendizaxe e a memoria espacial. Analxesia non (si) non (si) Gq (Gi) (Gs): Potencial postsináptico excitaroio lento. ↓ condutancia de K+ acetilcolina arecolina oxotremorina muscarina carbacol McNA343 77-LH-28-1 Nebracetam Desmetilclozapina atropina hiosciamina escopolamina Difenhidramina Dimenhidrinato cloruro de trospio
dicicloverina tolterodina oxibutinina ipratropio toxina de mamba MT7 toxina de mamba MT1 toxina de mamba MT2 pirenzepina telenzepina clorpromazina M2 Frecuencia cardíaca lenta Reduce as forzas contráctiles da aurícula cardíaca Reduce velocidade de condución do nodo atrioventricular No sistema nervioso central Inhibición homotrópica si non Gi ↑ condutancia de K+ ↓ condutancia de Ca2+ acetilcolina arecolinaWishart, David S.; Guo, An Chi; Oler, Eponine; Wang, Fel; Anjum, Afia; Peters, Harrison; Dizon, Raynard; Sayeeda, Zinat; Tian, Siyang; Lee, Brian L.; Berjanskii, Mark; Mah, Robert; Yamamoto, Mai; Jovel Castillo, Juan; Torres Calzada, Claudia; Hiebert Giesbrecht, Mickel; Lui, Vicki W.; Varshavi, Dorna; Varshavi, Dorsa; Allen, Dana; Arndt, David; Khetarpal, Nitya; Sivakumaran, Aadhavya; Harford, Karxena; Sanford, Selena; Yee, Kristen; Cao, Xuan; Budinsky, Zachary; Liigand, Jaanus; Zhang, Lun; Zheng, Jiamin; Mandal, Rupasri; Karu, Naama; Dambrova, Maija; Schiöth, Helgi B.; Gautam, Vasuk. "Showing metabocard for Arecoline (HMDB0030353)". Human Metabolome Database, HMDB. 5.0. metacolina carbacol oxotremorina muscarina escopolamina atropina hiosciamina dicicloverina Difenhidramina Dimenhidrinato tolterodina oxibutinina ipratropio cloruo de trospio
metoctramina tripitramina galamina clorpromazina M3 Contracción do músculo liso Broncoconstrición e incremento da secreción pulmonar. Incremento do calcio intracelular no endotelio vascular Incremento das secrecións endócrinas e exócrinas, por exemplo glándulas salivares e estómago Incremento da motilidade gastrointestinal No sistema nervioso central Acomodación do ollo Miose cando se estimula M3 ou, doutro modo, midríase. Músculo esfínter do iris Vasodilatación vascular cerebral e/ou vasodilatción vascular sistémica dependendo da localización de M3. Induce a émese (vómitos) non non Gq acetilcolina arecolina betanechol carbacol oxotremorina pilocarpina (no ollo) escopolamina atropina hiosciamina Difenhidramina Dimenhidrinato dicicloverina tolterodina oxibutinina ipratropio darifenacina tiotropio cloruro de trospio M4 A activación de M4 causa a diminución da locomoción No sistema nervioso central En células proxenitoras eritroides en tecidos periféricos Usar como diana os M4 serve para tratar a síndrome mielodisplástica e a anemia si ? Gi ↑ condutancia de K+ ↓ condutancia de Ca2+ acetilcolina arecolina carbacol oxotremorina escopolamina atropina Difenhidramina cloruro de trospio
Dimenhidrinato dicicloverina tolterodina oxibutinina ipratropio toxina de mamba MT1 toxina de mamba MT2 toxina de mamba MT3 M5 CHRM5 No sistema nervioso central non ? Gq acetilcolina carbacol oxotremorina atropina Difenhidramina Dimenhidrinato dicicloverina tolterodina oxibutinina ipratropio cloruro de trospio
Fíxose unha revisión da selectividade de subtipo de receptor de acetilcolina muscarínico dun gran número de fármacos antimuscarínicos.
Receptor M1