A galaktóz-1-foszfát-uridililtranszferáz (röviden GALT vagy G1PUT) enzim (), mely a szervezetbe bevitt galaktózt glükózzá alakító útban szerepel.
A GALT a galaktóz-anyagcsere Leloir-útjának 2. lépését katalizálja:
A GALT-expressziót a FOXO3 gén irányítja. Az enzim hiánya klasszikus galaktozémiát okoz, és újszülöttekben halálos lehet, ha az étrendjükből nem távolítják el a laktózt és más galaktóztartalmú vegyületeket. A galaktozémia patofiziológiája nem teljesen ismert. Mechanizmus A GALT a Leloir-út 2. lépését katalizálja pingpong-bi-bi-kinetikával és kettős áthelyezéses mechanizmussal. Ez azt jelenti, hogy a teljes reakció 2 reagensből 2 terméket hoz létre a következő mechanizmus szerint: az enzim 1 szubsztráttal reagál létrehozva az egyik terméket és egy módosult enzimet, mely a második szubsztráttal reagálva létrehozza a második terméket, visszaállítva az eredeti enzimet. A GALT esetén a 166. helyen lévő hisztidin erős nukleofilként könnyíti a nukleotid UDP-hexózok és hexóz-1-foszfátok közti transzferjét. UDP-glükóz + E-His ⇌ glükóz-1-foszfát + E-His-UMP Galaktóz-1-foszfát + E-His-UMP ⇌ UDP-galaktóz + E-His bélyegkép|A galaktóz-1-foszfát-uridililtranszferáz kétlépéses hatása Szerkezeti tanulmányok A GALT 3 dimenziós szerkezetét Wedekind, Frey és Rayment hatáozták meg röntgenkrisztallográfia útján 180 pm pontossággal, valamint szerkezeti elemzésük a funkcióhoz kulcsfontosságú aminosavakat mutatott ki. Ezek közé tartozik a Leu4, Phe75, Asn77, Asp78, Phe79 és Val108, ami összefügg a pontmutációs kísérletek és a klinikai szűrés során feltételezett, a humán galaktozémiában szerepet játszó aminosavakkal.
A GALT minimális (mintegy 0,1%) GalNAc-transzferáz-aktivitással is rendelkezik. Röntgenkrisztallográfia útján kimutatták, hogy a Tyr289 oldallánca hidrogénkötést alakít ki az uridin-difoszfát-N-acetilgalaktózamin (UDP-GalNAc) N-acetilcsoportjával. Ennek leucinra, izoleucinra vagy aszparaginra való cseréje megszünteti e kölcsönhatást, növelve a GalNAc-transzferáz-aktivitást, ahol az Y289L mutáció olyan hatékony GalNAc-transzferáz, amilyen hatékony Gal-transzferáz a vad típusú enzim.. Klinikai jelentőség A GALT elégtelen működése klasszikus galaktozémiát okoz. A galaktozémia autoszomális recesszív betegség, mely újszülött- és gyermekkorban kimutatható. Nagyjából –-ből 1 újszülöttnél fordul elő. A klasszikus galaktozémia oka a GALT-aktivitás hibája, míg a gyakoribb klinikai változatok, a Duarte (D/D) és Duarte/Klasszikus variáns (D/G) oka a GALT-aktivitás csökkenése. Ennek tünetei például a petefészek-elégtelenség, a fejlődési koordinációs zavar (helyes és összefüggő beszéd nehézsége) és a neurológiai hibák. Egy mutáció néhány bázispár közül bármelyikben csökkent GALT-aktivitáshoz vezet. Például a gén 6. exonjában egy A→G mutáció a 188. glutamint argininra, a 10. exonban történő ugyanilyen mutáció a 314. aszparagint aszparaginsavra cseréli. Ezek új restrikciós endonukleáz általi vágási helyeket is adnak, melyek lehetővé teszik polimeráz-láncreakció általi kimutatását és szűrését. A szűrés jelentősen csökkentette a G/G galaktozémia általi újszülöttkori halált, de a betegség a GALT a nagy mennyiségben toxikus galaktóz energetikailag hasznos glükózzá alakításában játszott szerepe miatt továbbra is halálos lehet. Azonban a galaktozémiások viszonylag normális életet élhetnek a tejtermékek és más, az általuk nem lebontható galaktózt tartalmazó anyagok kerülésével, de a neurológiai fejlődésben előforduló problémák és más komplikációk is előfordulhatnak akkor is, ha kerülik a galatózt. Jegyzetek
Fordítás
Források
GALT-mutáció-adatbázis
GeneReviews/NIH/NCBI/UW-bejegyzés a galaktozémiáról GALT-mutációk adatbázisa GALT a CNR adatbázisában PDBe-KB: a humán galaktóz-1-foszfát-uridililtranszferázról szóló szerkezeti információ áttekintése