A B-sejtes limfóma 3 (BCL-3) a BCL3 gén által kódolt fehérje.
E gén protoonkogén-jelölt. Az immunglobulin α lokuszára való transzlokációjával azonosították a B-sejtes leukémia egyes eseteiben. E fehérje 7 ankirinismétlődést tartalmaz, amelyek legközelebbi rokonai az IκB fehérjékben lévők. E fehérje transzkripciós koaktivátor, mely az NF-κB-homodimerekkel való asszociációja révén aktivál. A gén expresszióját az NF-κB aktiválhatja, mely a p50 NF-κB magi helyét irányító önszabályzó ciklus része.
A BCL2, BCL5, BCL6, BCL7A, BCL9 és BCL10 fehérjékhez hasonlóan a limfóma terén van klinikai jelentősége. Klinikai jelentőség Rák A BCL3 gén genetikai variánsai összefügghetnek a kései megjelenésű Alzheimer-kórral (LOAD) és a krónikus limfocitás leukémiával. A β-amiloid felhalmozódása az Alzheimer-kórral élőkben aktiválja az NF-κB-t, amely a BCL3-expressziót okozza. A megnövekedett BCL3-expresszió ismert LOAD-ban érintett betegeknél.
A BCL3 szerepét tumorokban annak elsődlegestumor-növekedésre vagy normális emlőfunkcióra gyakorolt hatás nélküli áttétképzés-segítő képessége révén mutatták k HER2-pozitív emlőrák modelljeiben. További kutatások kimutatták a BCL3 más tumorok előrehaladását segítő szerepét is. A BCL3 szerepét a tumor jeleinek segítésében elsősorban vastagbélráknál mutatták ki: a BCL3-expresszió a vastagbélrákos esetek több mint 30%-ában magasabb a normálisnál, és összefügg a rossz prognózissal. Például vastagbélrákmodellben a magas BCL3-expresszió növeli az AKT-jelzést, rákosőssejt-fenotípust okoz a β1-katenin-jelzés növelésével, növeli a COX-2-mediált választ a gyulladásserkentő citokinekre, és védi a vastagbéltumor sejtjeit a DNS-károsodástól. A BCL3 szerepét a rák jeleinek lehetővé tételében a vastagbélrákban Legge 2020-ban összefoglalták.
2016-tól sok más rákos sejtkommunikációs útról is kimutatták, hogy a BCL3 modulálja. Ilyenek például a Wnt/β-katenin út, melyet közvetlen fehérje-kölcsönhatással befolyásol, a SMAD-út, melyet ismeretlen fehérjestabilizáló mechanizmussal stabilizál, és a STAT3 transzkripciós szabályzása. Más, a BCL3-aktivitás által befolyásolt utak például az AKT foszforilációja, melyet ismeretlen mechanizmussal befolyásol. Szerepe a rákterápiában A BCL3 befolyásolja a tumorsejtek válaszát a kezelésekre. A BCL3 az alkilező kemoterápiára való rezisztenciát segíti glióma esetén, a DNS-károsító anyagokra való ellenállást vastagbélrákban, és szabályozza a PD-L1 immunellenőrzőpont-irányító gént petefészekrákban.
Az első kismolekulás antimetasztatikus BCL3-gátlót virtuális gyógyszertervezéssel és szűrő módszerrel fedezték fel, amely a BCL3 és a p50 közti kölcsönhatást célozza. A virtuális szűréssel felfedezett vegyület erős BCL3-gátló hatást mutatott, és csökkentette az NF-κB-jelzést, a tumorkolónia-képződést és a ráksejtvándorlást in vitro emlőráksejtmodellekben. In vivo tumornövekedés-gátlást és antimetasztatikus hatást is megfigyeltek invazív mellrák modelljében jelentős szisztémás toxicitás nélkül. Spontán colitis A BCL3 megnövekedett szintje gátolja a szabályzó T-sejtek fejlődését és funkcióját, ami spontán colitist okoz. Kölcsönhatások A BCL3 kölcsönhat a következő fehérjékkel: BARD1, C-Fos, C-jun, C22orf25, COPS5, EP300, HTATIP, NFKB1, NFKB2, PIR, and NR2B1. Jegyzetek
Fordítás
Források
További információk
Kategória:Onkológia