A glutation-peroxidáz 1, más néven GPx1, a humán 3. kromoszómán található GPX1 gén által kódolt fehérje. E gén a glutation-peroxidázok egyik tagját kódolja. A glutation-peroxidáz a hidrogén-peroxidot ártalmatlanítja, és az oxidatív stresszt csökkentő egyik legfontosabb humán enzim.

Szerkezet A gén egy glutation-peroxidázt kódol, melyek családja 8 humán fehérjét tartalmaz. Az emlős-GPX1 (e gén által kódolt fehérje), a GPX2, a GPX3 és a GPX4 mind szelenoenzimek, míg a GPX6 emberi szelenoprotein ciszteintartalmú rágcsálóhomológokkal. A szelenoproteinekben a 21. aminosav, a szelenocisztein kerül a naszcens polipeptidbe az UGA stopkodon transzlációs újrakódolásakor. Az UGA kodon mellett egy cisz-működésű mRNS-rész, a SECIS, SBP2-t köt további fehérjék – például szelenociszteinil-tRNS-specifikus eukarióta elongációs faktor – aktiválására az újrakódolásért felelős komplex létrehozása végett.

Az e gén által kódolt fehérje homotetramer szerkezetű. Más glutation-peroxidázokhoz hasonlóan a GPx1 állandósult katalitikus tetráddal rendelkezik, melyek részei: Sec vagy Cys, Gln, Trp és Asn, ahol a szelenociszteint 4 arginin (marhában például R57, 103, 184, 185) és egy szomszédos alegység lizinje (K91′) veszi körül. Ez az 5 aminosav a glutationhoz köt, és csak a GPx1 tartalmazza.

2, alternatív splicinggal keletkező mRNS-változata ismert, melyek a fehérje különböző izoformáit kódolják.

A GPx1-et polialanin-szekvenciapolimorfizmus jellemzi az N-terminális szakaszban, ahol 3 allél ismert 5, 6 vagy 7 alaninnal (Ala; A). Az 5 alaninos allél és az emlőrákkockázat közt korreláció mutatható ki.

Funkció A GPX1-et számos szövet expresszálja, ahol a sejteket az oxidatív stressztől védi. A sejten belül a citoplazmában és a mitokondriumokban található meg. Glutation-peroxidázként a GPx1 a hidrogén-peroxid ártalmatlanításában vesz részt a hidrogén-peroxid vízzé való redukciójának katalízisével. A glutation-peroxidáz más szerves hidroperoxidokat, például lipid-peroxidokat is redukál a megfelelő alkoholokra. A GPx1 általában glutationt (GSH) használ redukálószerként, de ha ba glutation-szintetáz nem tud elegendő glutationt termelni, γ-glutamilciszteint is használhat. Az e gén alapján létrejövő fehérje véd a CD95-indukált apoptózistól emlőráksejt-kultúrában, és inhibeálja a vérsejtekben az 5-lipoxigenázt, túlexpressziója késlelteti az endotél sejthalált, és növeli a toxinoknak, különösen az oxidatív stressznek való ellenállást. E fehérje egyike a gerincesekben előforduló kevés ismert szelenoproteinnek: a szelenocisztein az aktív helyen fordul elő, és a TGA stopkodon kódolja. Állatokban A GPx1 segíti a szívdiszfunkció gátlását iszkémiás-reperfúziós sérülés után. A mitokondriális ROS-termelés és oxidatív mtDNS-károsodás GPx1-knockoutokban megnő reoxigenizációkor a szívmitokondriumok és izomsejtek szerkezeti abnormalitásai mellett, ami alapján fontos lehet a GPx1 a szívmitokondriumok reoxigenizációs károsodástól való védelmében in vivo.

GPx1-negatív egerekben az oxidánstermelés megnő, az endotél NO-szintáz nem megfelelően szabályzott, és a leukociták endotélsejt-kultúrákhoz való tapadása megnő. A kísérleti GPx1-hiány az öregedés bizonyos tüneteit – például az endotél diszfunkciót, a nem megfelelő vaszkuláris újramodellezést és a leukociták kardiovaszkuláris szöveti invázióját – növeli. Klinikai jelentőség Az 5 Ala-ismétlődéses GPx1-allél összefügg az emlőrákkockázattal.

Kocabasoglu az oxidatív stresszel összefüggő gének – például a GPX1 – és a pánikbetegség közti kapcsolatot vizsgálták. Bár a GPX1 P198L polimorfizmusa nem mutatott jelentős korrelációt, annak C alléljával rendelkező nőkben gyakoribb a pánikbetegség.

Nalkiran az oxidatív stresszel kapcsolatos gének, például a GPX1 expresszióját vizsgálták vastagbélrákban, összehasonlítva azt egészséges vastagbélszövetekkel a GPX1-expressziós szintek két szövettípus közti összehasonlítására. A tumorokban 2-szeres csökkenést láttak.

A nyelőcsőrák sejtjeiről Chen kimutatták, hogy a D-vitamin, mely az NF-κB-úton keresztül gátolja a GPX1-expressziót, csökkentheti proliferációs, vándorlási és invazív képességeiket. A vastagbélrákkal szemben a GPX1-expresszió feltehetően az agresszív növekedés és áttétképzés oka lehet, de a D-vitamin-mediált GPX1-csökkentés gátolja az ilyen növekedést. Gyomorrákban azonban a GPX1-expresszió csökkenése függ össze a rosszabb prognózissal.

Egy oxidatív stresszel összefüggő gének, többek közt a GPX1 polimorfizmusait a 2-es típusú cukorbetegség prevalenciája kapcsán vizsgáló tanulmányban Vats kimutatták, hogy bár a legtöbb GPX1-polimorfizmus expressziója és a 2-es típusú cukorbetegség közt nincs kapcsolat, a C allél 1,362-szer magasabb kockázatot jelent, kiemelve az e génváltozattal rendelkezők szűrését korai kezelésük végett.

Bera kimutatták, hogy a GPX1 allélváltozatai, például a 198. kodon polimorfizmusa, mely leucint vagy prolint eredményez, és az alaninismétlődések számának növekedése különböző lokalizációs szinteket eredményez az MCF–7 humán emlőráksejtekben. Például a 7 alanint és a 198. helyen leucint tartalmazó változat a többinél nagyobb mennyiségben van jelen a citoplazmában. E hatások vizsgálatához mutáns GPX1-et állítottak elő mitokondriális lokalizációs szekvenciával, és az ezt kapó sejteket elemezték oxidatív stresszre adott válasz, energiametabolizmus és rákkal összefüggő jelzőmolekulák szerint. Kimutatták, hogy a GPX1-változatok jelentősen befolyásolják a sejt biológiáját, vagyis a különböző GPX1-változatok különbözőképp érintik a rákkockázatot.

Egy, major depressziós és kontrollcsoportbeli páciensek oligodendrocitái GPX1-expresszióját összehasonlító tanulmány szerint a GPX1-szint a depressziós páciensek oligodendrocitáiban (de asztrocitáikban nem) jelentősen kisebb. Telomerrövidülést és csökkent telomerázszintet is kimutattak az oligodendrocitákban, de nem az asztrocitákban. Ez alapján a csökkent GPX1-szint alapján megfigyelt, az oxidatív stressz ellen csökkent védelem és a csökkent telomerázszint az MDD-s páciensekben telomerrövidülést okoz.

Kölcsönhatások A GPX1 kölcsönhat az ABL-lel és a GSH-val.

2014-ben felfedezett szupresszora az S-adenozilhomocisztein, mely az endotél sejtekben felhalmozódva szelenociszteinil-tRNS-hipometilációt okozva csökkenti a GPX1 és más szelenoproteinek expresszióját. Ez az endotél sejtek gyulladásos aktivációjához, majd proaterogén endotél fenotípushoz vezethet. Jegyzetek

Fordítás

Források